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JCI计算机模拟优化HIV1抗体《新闻》

发布时间:2020-09-15 01:24:58 阅读: 来源:滤网厂家

网导读:利用称为RosettaDesign的计算机程序,科学家重新设计了HIV-1的中和抗体PG9,使抗体的有效性和广谱性都有所加强……

利用称为RosettaDesign的计算机程序,科学家重新设计了HIV-1的中和抗体PG9,使抗体的有效性和广谱性都有所加强,这篇文章由范德堡大学医学中心于5月18日发表在JournalofClinicalInvestigation杂志上。

近年来,科学家们大规模分离了一系列HIV-1的中和抗体,试图寻找克服艾滋病的关键。HIV-1是一个狡猾的对手,它在体内不断突变以逃逸免疫系统的攻击。HIV-1感染者中仅有1%左右发展成为精英患者,在其体内出现了抑制多种亚型HIV病毒进入靶细胞的中和抗体。PG9就是科学家从其中一位精英患者体内分离到的中和单抗,能中和80%的HIV-1病毒株,被称为广谱中和抗体。

抗体与抗原结合的关键位置称为互补决定区CDR(complementaritydeterminingregions)。而PG9最特别的是,其重链第三个CDR(HCDR3)特别长,这一类抗体在正常情况下很难产生。CDRH3环形成斧头状结构稳定与HIV病毒表面膜蛋白相互作用。

科学家们将基于结构的计算设计和实验验证相结合,针对HCDR3环进行设计优化,固定骨架的空间坐标,仅优化侧链以减小自由能,通过仅一个氨基酸的改变增强了PG9结合活性、有效性和广谱性,不再依赖第160位点的N联多糖,抗体的有效性也增强了4倍以上。

通过研究发现,抗体的优化并未改变抗体结合区域,而是通过增加HCDR3的热力学稳定性实现的。晶体结构和热力学稳定性的测量与计算拟合的模型一致。文章的通讯作者Crown认为,HIV-1中和抗体中HCDR3长的这类抗体均能通过改变HCDR3环的热稳定性的方法增强抗体的有效性。这与抗体框架区(FWR)的氨基酸残疾稳定抗体结构的重要性相似。

文章的通讯作者Crown去年同样利用计算机设计工具优化了RSV抗原疫苗,并将结果发表在nature杂志,而这次他们将这个工具应用于中和抗体的优化。

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